Блейк родился 28 ноября 1757 года в Лондоне, в семье лавочника. Он был третьим из семи детей, двое из которых умерли ещё в младенчестве. Уильям никогда не посещал школу, получая образование на дому — его учила мать. Родители были протестантами и весьма религиозными людьми, поэтому всю жизнь сильное влияние на мировоззрение Блейка оказывала Библия.

Ещё в детстве Блейк увлёкся копированием греческих сюжетов с рисунков, которые приобретал для него отец. Работы Рафаэля, Микеланджело, Мартина ван Хеемскерка и Альбрехта Дюрера привили ему любовь к классическим формам. Постепенно это занятие переросло в увлечение живописью. Родители, зная горячий темперамент мальчика и сожалея о том, что он не ходил в школу, отдали его на уроки живописи. Правда, в период этих занятий Блейк изучал только то, что было интересно ему. Тогда же он увлёкся и поэзией. В 1772 г. Блейка на 7 лет отдали в учение к гравёру Джеймсу Бэзиру. Нет никаких сведений о том, чтобы в период обучения между учителем и учеником были какие-либо серьёзные разногласия или конфликты. К концу обучения, в 21 год, Блейк стал профессиональным гравёром. В 1778 году Блейк поступил в Королевскую Академию искусств, где проявил себя приверженцем классического стиля эпохи Высокого Возрождения.

В 1782 году Блейк женился на Кэтрин Бушер, необразованной, но очень милой девушке, полюбившей его с первого взгляда. Они прожили вместе до смерти Блейка, причём после Кэтрин уверяла, что её регулярно посещал дух умершего мужа. Сама Кэтрин умерла в 1831 году. Детей у них не было.

Первый сборник стихов Блейка, «Поэтические наброски», вышел в 1783 г. В дальнейшем поэт создает несколько «иллюминированных рукописей», собственноручно гравируя свои стихи и рисунки на медной доске.

В 1784 году, пережив смерть своего отца, Блейк вместе с братом Робертом открыли типографию и стал работать с издателем Джозефом Джонсоном, который был известен своими радикальными идеями. Дом Джонсона был местом встречи многих «диссидентов» того времени. Здесь Блейк познакомился с поэтом Уильямом Вордсвортом и увлёкся идеями французских революционеров. В 1789 году, с началом французской Революции, появился его сборник стихотворений «Песни невинности», а в 1794 году — сборник «Песни опыта», стихотворения из которого были написаны уже в период якобинского террора и разочарования поэта в Революции.

Скончался Уильям Блейк 12 августа 1827 г., в разгар своей работы над иллюстрациями к «Божественной комедии». Его смерть была внезапна и необъяснима.

С 1965 г. точное местоположение могилы Блейка было утеряно и забыто, а могильный камень был перенесён на новое место.

При жизни Блейк не получил никакой известности за пределами узкого круга почитателей, но был «открыт» после смерти прерафаэлитами. Оказал значительное влияние на западную культуру XX века. Песня «Иерусалим» на стихи Блейка считается неофициальным гимном Великобритании. Для русского читателя поэта открыл Самуил Маршак, который всю жизнь работал над переводами его стихов.